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Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

Dies ist die derzeit gültige Fassung der Leitlinie
Klassifizierung
Fachgesellschaften DGHO,OeGHO,SGHSSH

Autoren: Clemens-Martin Wendtner, Peter Dreger, Michael Gregor, Richard Greil, Wolfgang Ulrich Knauf, Ron Pritzkuleit, Johannes Schetelig, Michael Steurer, Stephan Stilgenbauer

Stand: November 2014

1 Zusammenfassung

Die Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste leukämische Erkrankung in Mitteleuropa. Die CLL ist klinisch und biologisch heterogen. Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 70 und 75 Jahren, aber mit großer Altersspannbreite. Der Erkrankung voraus geht eine Monoklonale B Lymphozytose (MBL).

Eine antineoplastische Behandlung wird erst bei Symptomen initiiert. Die Wahl der Erstlinientherapie richtet sich nach dem Allgemeinzustand der Patienten und relevanter Komorbidität. Die Kombination von Chemotherapie mit monoklonalen Antikörpern gegen das CD20 Antigen hat die Prognose der CLL-Patienten verbessert. Eine neue Klasse von wirksamen Medikamenten sind Kinase-Inhibitoren, die in die B-Zellrezeptor-Signalübertragung eingreifen.

Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

2 Grundlagen

2.1 Definition und Basisinformationen

Die WHO-Klassifikation beschreibt die Chronische lymphatische Leukämie (CLL) als indolentes (lymphozytisches) Lymphom, das durch einen leukämischen Verlauf charakterisiert ist. Nach WHO ist die CLL dabei immer eine B-Zell-Neoplasie, während die früher als T-CLL bezeichnete Entität nun T-Prolymphozytenleukämie (T-PLL) heißt .

2.2 Epidemiologie

Die CLL ist die häufigste leukämische Erkrankung in den westlichen Industrieländern. In Deutschland erkranken jährlich etwa 3.000 Männer und 2.000 Frauen, siehe Abbildung 1. Das entspricht bei den Männern einem Anteil von ca. 1,1% an allen Krebserkrankungen (außer Hauttumoren, die keine Melanome sind) und etwa 41,8 % aller Leukämien. Bei den Frauen liegen beide Anteile geringfügig niedriger. Dort stellt die CLL einen Anteil von 0,8% an Krebs gesamt und 37,2% an allen Leukämien [1].

Die (rohe) Erkrankungsrate 2011 lag bei Männern bei 7,4 Erkrankungen je 100.000 und bei Frauen bei 4,8 je 100.000. Über die letzten neun Jahre zeigt die altersstandardisierte Rate keinen einheitlichen Trend, siehe Abbildung 2. Bei nur geringen Schwankungen sind die Raten beider Geschlechter weitgehend konstant.

Personen mit einem genetischen Hintergrund im afrikanischen oder im asiatischen/pazifischen Raum haben ein geringeres Erkrankungsrisiko als Weiße [2].

Die CLL ist eine Erkrankung des höheren Alters, siehe Abbildung 3 und Abbildung 4. Das mittlere (Median) Erkrankungsalter lag 2011 bei 72 Jahren für Männer und 75 Jahren bei Frauen. Bei den Männer findet sich die höchste altersspezifische Erkrankungsrate in der Altersgruppe 80 bis 84 Jahre (43 pro 100.000), bei den Frauen mit 25 pro 100.000 in der Altersgruppe 85 Jahre und älter. Das mediane Sterbealter lag 2011 für Männer bei 77 Jahre - fünf Jahre über dem mittleren Erkrankungsalter - und für Frauen bei 82 Jahren, das sind sieben Jahre über dem mittleren Erkrankungsalter.

Etwa 1.000 Männer und 850 Frauen sterben jährlich an einer CLL in Deutschland. Die Fallzahlen (Abbildung 1) zeigen ebenso wie die altersstandardisierten Mortalitätsraten (Abbildung 2) über die letzten Jahre einen weitgehend konstanten Trend auf.

1: Geschätzte Zahl von Neuerkrankungen und registrierte Zahl von Sterbefällen der CLL in Deutschland
CLL Abb 01


Hochrechnung R. Pritzkuleit, GEKID, Datenquelle Inzidenz: Zentrum für Krebsregisterdaten, GEKID; Datenquelle Mortalität: Todesursachenstatistik, Statistisches Bundesamt


2: Altersstandardisierte geschätzte Inzidenzrate und altersstandardisierte Mortalitätsrate der CLL in Deutschland
CLL Abb 02


Hochrechnung R. Pritzkuleit, GEKID, Datenquelle Inzidenz: Zentrum für Krebsregisterdaten, GEKID; Datenquelle Mortalität: Todesursachenstatistik, Statistisches Bundesamt


3: Altersspezifische Inzidenzrate der CLL in Deutschland (Hochrechnung)
CLL Abb 03


Hochrechnung R. Pritzkuleit, GEKID, Datenquelle Inzidenz: Zentrum für Krebsregisterdaten, GEKID;



2.3 Pathogenese

Die Chronische lymphatische Leukämie hat einen charakteristischen Immunphänotyp, ist aber biologisch und klinisch heterogen. Sie entsteht aus Antigen-exponierten, reifen B Zellen. Zentrale Elemente der Pathogenese sind die Inhibition von Apoptose und die Dysregulation der Proliferation. Genom-Analysen führten zur Identifikation zahlreicher genetischer Aberrationen und zunehmend zur Unterscheidung auch klinisch relevanter Subgruppen mit unterschiedlichen Signalübertragungswegen [3].

Von besonderer Bedeutung ist der B-Zellrezeptor-Signalweg, da die Blockade von kritischen Kinasen, u. a. BTK und PI3K, therapeutisch genutzt werden kann. Auch BCL-2-abhängige Signalwege sind pathogenetisch für den Apoptosedefekt bei der CLL von Bedeutung, wobei BH3-Mimetika durch ihre pro-apoptotische Wirkung diesen Effekt aufheben können und daher entsprechend im Rahmen von klinischen Studien bereits therapeutisch eingesetzt werden.

Wachstum und Zirkulation der CLL-Zellen werden durch die Interaktion mit dem lymphatischen Mikroenvironment bestimmt [4].

2.4 Risikofaktoren

Das Risiko, an einer CLL zu erkranken, wird durch folgende Faktoren erhöht:

  • erworben

  • organische Lösungsmittel, z. B. Benzol nach deutscher Berufskrankheiten-Verordnung (Nr. 1318) [5]

  • hereditär

    • Verwandte ersten Grades von CLL Patienten haben ein 8,5fach erhöhtes Risiko für die Entstehung einer CLL und ein 2,6fach erhöhtes Risiko für die Entstehung eines anderen indolenten Lymphoms [6]. Aufgrund der niedrigen Inzidenz dieser lymphatischen Neoplasien ist das absolute Erkrankungsrisiko der Angehörigen dennoch niedrig.

    • Eine kleine Gruppe von Patienten entstammt aus Familien mit einer auffallend hohen Inzidenz von CLL und anderen indolenten Lymphomen [6]. Die genetische Basis dieser Prädisposition ist nicht geklärt.



Der CLL geht meist ein nicht diagnostiziertes, klinisch asymptomatisches Vorstadium mit Vermehrung klonaler B Zellen voraus. Diese haben die biologischen Merkmale leukämischer Zellen und werden als monoklonale B Lymphozytose (MBL) bezeichnet, siehe Onkopedia Monoklonale B Lymphozytose. Bei >5 % der über 60-Jährigen ist eine MBL nachweisbar. Das Risiko der Transformation in eine behandlungsbedürftige CLL beträgt etwa 1 % / Jahr [7].

Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

3 Vorbeugung und Früherkennung

3.1 Früherkennung

Es gibt keine Evidenz für wirksame Maßnahmen zur Vorbeugung. Eine Früherkennung auf der Basis der Identifizierung einer monoklonalen B Lymphozytose ist nicht etabliert. Sie ist erst dann sinnvoll, wenn die frühe Diagnostik einer CLL zur signifikanten Verbesserung der Prognose führt.

Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

4 Klinisches Bild

Die Erkrankung ist durch eine Blut-Lymphozytose charakterisiert, welche häufig zufällig festgestellt wird. Mit Fortschreiten der Erkrankung treten Lymphadenopathie, Spleno- und Hepatomegalie, Zeichen der Knochenmarkinsuffizienz und evtl. Autoimmun-Zytopenien auf. Klinische Beschwerden können sich ferner im Sinne von B-Symptomen und einer vermehrten Infektneigung manifestieren.

Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

5 Diagnose

5.1 Diagnose - Kriterien

Nach den Kriterien des International Workshop on CLL (IWCLL) 2008 wird die Diagnose einer CLL durch die Erfüllung der folgenden Kriterien definiert [8]:

  • Nachweis von mindestens 5000 klonalen B-Lymphozyten pro μl im peripheren Blut. Unterhalb dieses Wertes kann eine monoklonale B-Lymphozytose (MBL) festgestellt werden, wenn keine Krankheitszeichen (B Symptome, Lymphadenopathie, Hepatomegalie, Splenomegalie, Zytopenie etc.) vorliegen.

  • Vorherrschen kleiner, morphologisch reif wirkender Lymphozyten in der zytologischen Untersuchung des Blutausstrichs

  • Koexpression der B-Zell-Antigene CD19, CD20, und CD23 mit dem T Zell-Antigen CD5 in der multiparametrischen Immunphänotypisierung. Zusätzlich charakteristisch ist die relativ schwache Expression von Oberflächenimmunglobulin, CD20 und CD79b. Durch die Leichtkettenrestriktion (Ig-kappa oder Ig-lambda), vorzugsweise durch Doppelmarkierung von CD19/kappa oder CD19/lambda, kann die Monoklonalität der Zellen nachgewiesen werden.

Charakteristische Befunde der Mikroskopie, der Immunphänotypisierung und der Genetik sind in der Wissensdatenbank Chronische Lymphatische Leukämie dargestellt, http://www.dgho-onkopedia.de/wissensdatenbank/wissensdatenbank/chronische-lymphatische-leukaemie-cll.

5.2 Diagnostik

Das diagnostische Vorgehen richtet sich nach der primären Befundkonstellation, in der Regel charakterisiert durch den Leitbefund Lymphozytose mit oder ohne begleitende Lymphadenopathie. Besteht bei einem Patienten der Verdacht auf eine CLL, so werden folgende Untersuchungen empfohlen, siehe Tabellen 1 und 2.

1: Diagnostik bei Verdacht auf CLL

Untersuchung

Anmerkungen

Anamnese

Leistungsschwäche, B-Symptome, Infektneigung etc.,

frühere Blutbilder / Leukozytenwerte, Familienanamnese

körperliche Untersuchung

Lymphknotenstatus, Organomegalie,

Blutungs- und Anämiezeichen

Blutbild

Leukozyten mit Differenzialblutbild (mikroskopische Differenzierung), Thrombozyten, Hämoglobin, Retikulozyten (bei Anämiezeichen)

multiparametrische Immunphänotypisierung

  • Expression von CD19 und CD23

  • Koexpression von CD5

  • schwache oder fehlende Expression von CD20, CD79b, FMC7

  • Monoklonalität von IgKappa oder IgLambda

Knochenmarkpunktion

in der Regel zur Diagnosestellung nicht erforderlich, kann aber im Krankheitsverlauf zur Beurteilung unklarer Zytopenien bzw. der Remissionsqualität angezeigt sein

Lymphknotenbiopsie

nur bei fehlender leukämischer Ausschwemmung oder Verdacht auf Transformation in ein aggressives Lymphom angezeigt (Richter Syndrom)



2: Zusätzliche Diagnostik vor Einleitung einer Therapie

Untersuchung

Anmerkungen

Genetik

  • del(17p13)*

  • TP53 -Mutationsanalyse

  • weitere genetische Untersuchungen bei atypischem Phänotyp zur Abgrenzung gegenüber anderen indolenten Lymphomen

weitere Laboranalysen

In Abhängigkeit von Symptomatik und geplanter Therapie, z. B.

  • Haptoglobin und Coombs-Test bei Verdacht auf Hämolyse, und vor Einleitung einer Fludarabin-haltigen Therapie

  • GFR bei geplanter Fludarabin-Therapie

  • quantitative Bestimmung der Immunglobuline bei Verdacht auf Immundefizienz

  • CMV Status (Serologie) vor Einleitung einer Alemtuzumab-haltigen Therapie

Sonographie

Abdomen: Milz, Leber, Lymphknoten

Anmerkungen: *Die Daten zur ungünstigen Prognose von Patienten mit Deletion 17p13 beruhen auf molekular-zytogenetischen Analysen mittels FISH. Das Kollektiv von Patienten mit Inaktivierung von p53 durch Mutationen überlappt sehr stark mit dem der Patienten mit del 17p13, ist aber nicht völlig deckungsgleich.

5.3 Klassifikation (Stadieneinteilung)

Für die Stadieneinteilung nach Binet (in Europa die gebräuchlichere, siehe Tabelle 3) [9] oder Rai [10] sind lediglich eine körperliche Untersuchung sowie eine Blutbildanalyse notwendig. Die Ergebnisse apparativer Untersuchungen (Organomegalie in Sonografie, CT) sind für die Stadieneinteilung nicht relevant.

3: Stadieneinteilung nach Binet*

Stadium

Definition

Medianes Überleben

A

Hämoglobin > 10 g / dl

Thrombozyten > 100.000 / µl

< 3 betroffene Regionen2(LK1, Leber oder Milz)

>10 Jahre

B

Hämoglobin > 10 g / dl

Thrombozyten > 100.000 / µl

> 3 betroffene Regionen2(LK1, Leber oder Milz)

5 Jahre

C

Hämoglobin < 10 g / dl

Thrombozyten < 100.000 / µl

2 - 3 Jahre

1LK = Lymphknoten; 2zu den Regionen (n=5) zählen zervikale, axilläre, inguinale LK-Vergrößerungen (unilateral oder bilateral), sowie Leber und Milzvergrößerungen (Erfassung nur durch körperliche Untersuchung).
*nach [4]



5.4 Prognostische Faktoren

Biologische Prognosefaktoren, jenseits der in Kapitel 5.2 erwähnten molekularen Zytogenetik (siehe Tabelle 2), wie Thymidinkinase, Beta- 2-Mikroglobulin, Mutationsstatus der variablen Segmente der Immunglobulinschwerketten-Gene (IGHV), SF3B1-/NOTCH1-Mutationen sowie weitere genomische Aberrationen, und durchflusszytometrische Parameter wie CD38 oder ZAP70-Expression bedürfen weiterhin der prospektiven Validierung und sind derzeit nicht Grundlage spezifischer, therapeutischer Überlegungen außerhalb klinischer Studien. Ihre routinemäßige Bestimmung ist außerhalb klinischer Studien nicht indiziert.

5.5 Differenzialdiagnose

Die häufigsten Differenzialdiagnosen sind:



Besonderer Aufmerksamkeit bedarf die Abgrenzung gegenüber dem Mantelzell-Lymphom aufgrund des ähnlichen Immunphänotyps mit Koexpression von CD19 und CD5, wobei Mantelzell-Lymphome im Unterschied zur CLL meist negativ für CD23 sind. Bei nicht-klassischem Immunphänotyp einer CLL sind eine FISH-Analyse zum Ausschluss der typischen Aberration von Mantelzell-Lymphomen, d. h. der Translokation (11;14), oder eine histologische Untersuchung des exstirpierten Lymphknoten zum Ausschluss einer Überexpression von CyclinD1 indiziert.



Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

6 Therapie

6.1 Therapiestruktur

Die CLL ist durch konventionelle Chemotherapie sowie durch Antikörper-basierte Therapien nach derzeitigem Kenntnisstand nicht heilbar. Die einzige kurative Option besteht in der allogenen Stammzelltransplantation.

Eine Therapieindikation besteht allgemein im Stadium Binet C sowie im Stadium Binet B oder A, wenn weitere Kriterien für eine Therapiepflichtigkeit erfüllt sind:

  • Auftreten/Verschlechterung einer Anämie / Thrombozytopenie

  • massive (> 6 cm unter dem Rippenbogen), progrediente oder symptomatische Splenomegalie; Anmerkung: die Milzgröße ist individuell variabel in Abhängigkeit von Körpergröße und -gewicht

  • massive (>10 cm im Durchmesser), progrediente oder symptomatische Lymphadenopathie

  • Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten oder 50% Anstieg in 2 Monaten, ausgehend von einem Basiswert von mindestens 30.000 Lymphozyten/µl, und nach Ausschluss anderer Ursachen für eine Lymphozytose

  • auf Standardtherapie refraktäre Autoimmunzytopenie

  • eines der folgenden konstitutionellen Symptome

    • ungewollter Gewichtsverlust > 10 % in 6 Monaten

    • Fieber unklarer Ursache für mehr als 2 Wochen

    • Nachtschweiß über mehr als einen Monat ohne Nachweis einer Infektion

    • schwerwiegende Fatigue

Die Therapiestruktur ist in Abbildung 4 zusammengefasst.

4: Erstlinientherapie der CLL
CLL Abb 04


orange arrowpalliativer Therapieansatz; blue arrow kurativer Therapieansatz;
1w & w - abwartendes Verhalten; 2zur Methodik siehe Kapitel 5.2. Diagnostik; 3Therapie: Ale - Alemtuzumab, Ben - Bendamustin, BSC - Best Supportive Care, C - Cyclophosphamid, Cb - Chlorambucil, F - Fludarabin, Ibr - Ibrutinib, Ide - Idelalisib, Obi - Obinutuzumab, Ofa - Ofatumumab, P - Prednison, R - Rituximab; 4PD - Progress, PR - partielle Remission, SD - stabile Erkrankung;



6.1.1 Erstlinientherapie

Die Therapiewahl orientiert sich bei der CLL an der Komorbidität, (ermittelt z.B. durch den CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) Score), am genetischen Status, an der Nierenfunktion und weniger am kalendarischen Alter. Wenn immer möglich, soll die Therapie im Rahmen klinischer Studien erfolgen.

6.1.1.1 Patienten ohne del(17p13) bzw. TP53-Mutation - Guter Allgemeinzustand (fitte Patienten, go go)

Bei körperlich fitten Patienten (z.B. CIRS < 6) mit normaler Nierenfunktion und Fehlen einer klinisch relevanten Komorbidität besteht die Erstlinientherapie der Wahl außerhalb klinischer Studien in der Kombinationstherapie Fludarabin, Cyclophosphamid plus Rituximab (FCR) [11] , siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Therapieprotokolle.

Eine Alternative zu FCR kann die Kombination von Bendamustin mit Rituximab (BR) sein, insbesondere bei unkontrollierter Autoimmunhämolyse oder eingeschränkter Nierenfunktion. Basierend auf Ergebnissen einer Studie, die BR im randomisierten Vergleich zu FCR in der Erstlinientherapie untersucht hat (CLL10-Protokoll der DCLLSG), wird BR aufgrund seines günstigeren Toxizitätsprofils gegenüber FCR bei fitten Patienten jenseits des 65. Lebensjahres bevorzugt empfohlen. Bei jüngeren fitten Patienten (bis 65 Jahre) bleibt FCR die erste Wahl in der Erstlinientherapie, siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse.

6.1.1.2 Patienten ohne del(17p13) bzw. TP53-Mutation Reduzierter Allgemeinzustand (unfitte Patienten, slow go)

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder erhöhter Komorbidität stehen für die Chemotherapie mindestens zwei Optionen zur Verfügung, Chlorambucil bzw. Bendamustin. Im direkten Vergleich hat sich Bendamustin gegenüber Chlorambucil hinsichtlich der Remissionsraten, der Rate kompletter Remissionen und des progressionsfreien Überlebens überlegen gezeigt [13]. In einer Phase III Studie (CLL11-Protokoll der DCLLSG) konnte gezeigt werden, dass die Hinzunahme von Rituximab bzw. von Obinutuzumab die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben gegenüber einer Chlorambucil-Monotherapie bei diesen Patienten verbessert [14]. Die Kombination Obinutuzumab/Chlorambucil verbesserte auch die Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zu Chlorambucil, gegenüber Rituximab/Chlorambucil war der Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit nicht signifikant, siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse.

Die Ergebnisse eines randomisierten Vergleichs zwischen Chlorambucil/Rituximab versus Bendamustin/Rituximab (MaBLe Trial) sind zurzeit noch nicht verfügbar.

In einer weiteren Phase-III-Studie bei nicht für eine Fludarabin-Therapie geeigneten Patienten erzielte Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil höhere Remissionsraten und ein längeres progressionsfreies Überleben als die Monotherapie mit Chlorambucil, siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse. Auf der Basis zusätzlicher Phase-II-Studiendaten erhielt Ofatumumab die Zulassung zur Erstlinientherapie in Kombination mit Chlorambucil oder Bendamustin, siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Zulassung.

Zusammengefasst sollten auch komorbide Patienten eine Therapie mit Bendamustin (dosisreduziert auf 70mg/m2, Tag 1+2) in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab, oder mit Chlorambucil in Kombination mit Rituximab, Obinutuzumab oder Ofatumumab erhalten.

Eine Monotherapie mit Fludarabin in Standarddosierung wird aufgrund seiner erhöhten Toxizität im Vergleich zu einer Chlorambucil- oder einer Bendamustin-basierten Therapie bei komorbiden Patienten nicht empfohlen [15].

Als Standard orientieren sich die Dosierungen von Chemo- und Immuntherapien an den Vorgaben multizentrischer Studien. Bei älteren und komorbiden CLL-Patienten kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, gelegentlich bei der ersten Gabe, häufiger im Verlauf weiterer Therapiezyklen als Anpassung an die individuelle Sensitivität.

6.1.1.3 Patienten ohne del(17p13) bzw. TP53-Mutation Schlechter Allgemeinzustand (gebrechliche Patienten, no go)

Für Patienten in schlechtem Allgemeinzustand steht die supportive Therapie an erster Stelle. Diese kann auch antineoplastisch wirksame Medikamente wie Steroide, Chlorambucil, Bendamustin oder Rituximab in angepasster Dosierung beinhalten.

6.1.1.4 Patienten mit Nachweis einer del(17p13) bzw. TP53-Mutation

Patienten mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53 -Mutation haben eine niedrigere Ansprechrate und kürzeres progressionsfreies Überleben sowie Gesamtüberleben nach Chemo- und Chemoimmuntherapie (Chlorambucil, Fludarabin-haltige Schemata, Bendamustin, auch in Kombination mit Rituximab). Bei Patienten ohne relevante Komorbidität mit therapiepflichtiger CLL und del(17p13)/ TP53 -Mutation stehen alternative Ansätze wie Ibrutinib, Idelasilib/Rituximab oder Alemtuzumab auch für die Erstlinientherapie zur Verfügung, siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Zulassungsstatus. Die Indikationsstellung für die früher als Standard in der Erstlinientherapie dieser Patienten empfohlene allogene Blutstammzelltransplantation [16] soll nach Abwägung der individuellen Risiken unter Berücksichtigung von Alter, Begleiterkrankungen und der Verfügbarkeit eines optimal passenden Spenders diskutiert werden [17]. Konzeptionell kann die allogene Blutstammzelltransplantation im Sinne einer Konsolidierung nach initialem Ansprechen bzw. bei initial refraktärer Erkrankung als Rescue-Verfahren diskutiert werden. Wenn immer möglich, sollen diese Patienten im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden.

6.1.2 Zweitlinientherapie

Die Auswahl der Rezidivtherapie hängt von individuellen Faktoren ab. Dies sind neben Alter und Komorbidität des Patienten vor allem klinische Parameter wie die Art der Primärtherapie und die damit erreichte Remissionsdauer. Ein Algorithmus ist in Abbildung 5 dargestellt. Wenn immer möglich, soll die Therapie im Rahmen klinischer Studien erfolgen.

5: Zweitlinientherapie der CLL
CLL Abb 05


orange arrowpalliativer Therapieansatz;  blue arrowkurativer Therapieansatz;
1PD - Progress, PR - partielle Remission, R - Rituximab, SD - stabile Erkrankung; 2Frührezidiv - innerhalb von 2-3 Jahren; 3zur Methodik siehe Kapitel 5.2. Diagnostik; 4Spätrezidiv - nach > 2-3 Jahren; 5Therapie: Ale - Alemtuzumab, Ben - Bendamustin, BSC - Best Supportive Care, Cb - Chlorambucil, Ibr - Ibrutinib, Ide - Idelalisib, Obi - Obinutuzumab, Ofa - Ofatumumab, P - Prednison, R - Rituximab;



6.1.2.1 Progress / Refraktarität / Frührezidiv

Patienten, die auf die derzeitigen Standardtherapien (FCR, BenR, CbR, CbObi, CbOfa, BenOfa) refraktär sind oder nur eine kurze Remission (<2 Jahre) erzielen, oder rezidivierte Patienten mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53- Mutation, haben eine schlechte Prognose. Sie werden auch als Hochrisiko-CLL (high-risk CLL, highest risk CLL, ultra high risk CLL) bezeichnet [17]. Ihre mittlere Gesamtüberlebenszeit beträgt 1 - 2 Jahre, gerechnet ab dem Zeitpunkt der Salvagetherapie.

Wirksam in dieser Situation ist der Pan-Lymphozyten Antikörper Alemtuzumab [18], siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Zulassungsstatus. Formal besteht durch Marktrücknahme von MabCampath (Alemtuzumab) bei Anwendung in Deutschland ein Off-Label-Einsatz. Bei Behandlung mit Alemtuzumab sind eine erweiterte antiinfektive Prophylaxe und ein engmaschiges infektiologisches Monitoring erforderlich. Bei positiver CMV Serologie muss mit CMV-Reaktivierungen gerechnet werden.

Bei Patienten mit aggressivem Verlauf der CLL im Sinne einer Richter-Transformation kann eine Chemoimmuntherapie auf der Basis von R-CHOP wie bei Non-Hodgkin-Lymphomen durchgeführt werden.

Aktuell wurden zwei neue Substanzen allein oder in Kombination mit Antikörpern bei der refraktären / rezidivierten CLL zugelassen. Der BTK-Inhibitor Ibrutinib führte im Vergleich mit Ofatumumab zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens [19], siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse. Auch für den PI3K-Inhibitor Idelalisib gibt es in Kombination mit Rituximab entsprechende Phase-III-Daten mit Nachweis eines Überlebensvorteils (PFS/OS) gegenüber einer Rituximab-Monotherapie [20].

Der monoklonale anti-CD20 Antikörper Ofatumumab ist für Patienten zugelassen, die auf ein Fludarabin-haltiges Schema und Alemtuzumab refraktär waren (Deutschland, Österreich) und / oder für diese Therapien nicht geeignet sind (Schweiz). Ofatumumab war allerdings der Ibrutinib-Therapie unterlegen, so dass dieser Antikörper bei Rezidiv/Refraktarität erst bei Versagen einer Ibrutinibtherapie eingesetzt werden sollte, wobei in dieser Sequenz keine belastbaren Daten für Ofatumumab existieren.

6.1.2.2 Spätrezidiv

Trotz eingeschränkter Datenbasis erscheint es grundsätzlich gerechtfertigt, bei gutem Ansprechen und längerer Remissionsdauer von mindestens 2-3 Jahren (abhängig von der Intensität der Therapie) nach der Primärtherapie dasselbe Regime erneut zu verwenden. Grundsätzlich kann angenommen werden, dass bei Hinzunahme von Rituximab mit einer Steigerung der Wirksamkeit zu rechnen ist. Neben intensiven Fludarabin-haltigen Kombinationstherapien, wie z.B. der Kombinationstherapie FCR, stehen auch Bendamustin/Rituximab [21], Ibrutinib und Idelalisib/Rituximab in der Rezidivtherapie zur Verfügung.

6.1.3 Allogene Stammzelltransplantation

Für Patienten mit Therapie - refraktärer, früh rezidivierter CLL oder Nachweis von del(17p13) bzw. TP53- Mutation (Hochrisiko-CLL, siehe Kapitel 6. 1. 2. 1) stellt die allogene Stammzelltransplantation eine sinnvolle Option dar, sofern der Verlauf und der körperliche Zustand dies zulassen [22]. Eine weitere Indikation im Rezidiv ist der Nachweis einer del(17p13) bzw. TP53 -Mutation bei therapiebedürftiger Erkrankung. Auch Patienten mit CLL und Richter-Transformation sollten einer allogenen Transplantation zugeführt werden, sofern dies die Fitness des Patienten und die Spendersituation erlauben. Der Stellenwert der allogenen Transplantation als Konsolidierungsmaßnahme nach initialer Remission auf gezielte Medikamente wie Ibrutinib und Idelalisib/Rituximab steht derzeit unter Diskussion und wird außerhalb von Studien nicht generell empfohlen.

Indikation, Zeitpunkt und Durchführung einer Transplantation inklusive der Spendersuche sollten in enger Kooperation mit einem Transplantationszentrum vor Einleitung einer Salvage- bzw. Erstlinientherapie abgeklärt werden. Ein wichtiger prognostischer Faktor für das Erreichen einer langfristigen Krankheitskontrolle ist das Vorhandensein einer Remission zum Zeitpunkt der allogenen Transplantation. Die Transplantation sollte, sofern möglich, innerhalb klinischer Studien erfolgen (z.B. CLL-X4 Protokoll der DCLLSG).

6.1.4 Autologe Stammzelltransplantation

Die Hochdosistherapie mit autologer Blutstammtransplantation führt im Vergleich zu Chemoimmuntherapien zu keiner Erhöhung der Remissions- und Überlebensraten, so dass dieses Verfahren zur Therapie der rezidivierten/refraktären CLL nicht mehr empfohlen werden kann.

6.1.5 Supportive Therapie und Therapie von Komplikationen

CLL Patienten zeigen häufig im Krankheitsverlauf Infektionskomplikationen, die durch die Abnahme der Immunglobulin-Konzentrationen und weitere Mechanismen eines erworbenen Immundefizits verstärkt werden. Besonders sorgfältige Überwachung intensiver allgemein-internistischer Behandlungen z.B. chronischer oder rezidivierender Bronchitiden ist angezeigt. Die prophylaktische Substitution mit Immunglobulinen reduziert das Risiko für schwere Infektionen, hat aber keinen signifikanten Einfluss auf die Mortalität [23]. Sie kann bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie und gleichzeitig erhöhter Infektfrequenz durchgeführt werden.

Altersentsprechende Impfungen (z.B. gegen Influenza u. Pneumokokken) werden empfohlen, obwohl die Bildung spezifischer Antikörper vermindert sein kann. Reiseimpfungen sollten nur nach Rücksprache mit dem betreuenden Facharzt erfolgen, da u.a. Lebendimpfstoffe den Patienten gefährden könnten.

6.2 Therapiemodalitäten

6.2.1 Medikamentöse Tumortherapie - Substanzen

Die Ergebnisse von randomisierten klinischen Studien mit den einzelnen Substanzen und den Kombinationen sind in Chronische Lymphatische Leukämie Studienergebnisse zusammengefasst. Informationen über den Zulassungsstatus der für die Therapie der CLL geeigneten Medikamente sind in Chronische Lymphatische Leukämie Zulassungsstatus für Deutschland, Österreich und die Schweiz aufgeführt.

6.2.1.1 Alemtuzumab

Alemtuzumab ist ein humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen das CD52 Antigen auf Lymphozyten und Monozyten. Alemtuzumab ist wirksam in der Erst- und der Zweitlinientherapie von Patienten mit CLL. In der Erstlinientherapie von unselektionierten Patienten erzielte Alemtuzumab mit 83% vs 55% eine signifikant höhere Remissionsrate als Chlorambucil und eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, aber keine signifikante Verlängerung der mittleren Überlebenszeit, siehe Chronische Lymphatische Leukämie Studienergebnisse. Alemtuzumab hat insbesondere eine höhere Wirksamkeit bei Patienten mit Inaktivierung von p53 durch eine Deletion 17p13 oder durch Mutationen. Aufgrund der erhöhten Nebenwirkungsrate wird Alemtuzumab in der Erstlinientherapie bei Patienten mit Inaktivierung von p53 und bei therapierefraktären Patienten empfohlen. Alemtuzumab wird als Mono- und in Kombinationstherapien eingesetzt. Nebenwirkungen der Alemtuzumab-Monotherapie im CTCAE Grad 3/4 sind Fieber (8%), Reaktivierung von CMV (4%), symptomatische CMV Infektionen (4%) und Schüttelfrost (3%). Initial treten vermehrt Unverträglichkeitsreaktionen mit Urticaria, auch Hypotonie und kardialen Komplikationen auf. Alemtuzumab wird intravenös oder subkutan appliziert [18].

Im August 2012 hat der pharmazeutische Unternehmer die Zulassung für Alemtuzumab bei Patienten mit CLL aus kommerziellen Gründen zurückgegeben. Über eine englische Firma wird seitdem der kostenlose Import von MabCampath aus den USA organisiert.

6.2.1.2 Bendamustin

Bendamustin gehört zu den Stickstoff-Lost-Derivaten. Es ist eine alkylierende Substanz und hat gleichzeitig Eigenschaften eines Purin-Antimetaboliten. In der Monotherapie bei unbehandelten Patienten lagen die Remissionsraten mit 68% und das progressionsfreie Überleben mit 21,8 Monaten signifikanter höher als die Vergleichstherapie mit Chlorambucil (31%, 8,0 Monate), siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse. Bendamustin wird bei der CLL als Monotherapie oder in Kombination mit Rituximab eingesetzt [13, 21]. Nebenwirkungen im Grad 3/4 betreffen die Blutbildung: Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (12%), Anämie (2,5%). Sie erfordern Dosisanpassungen. Andere häufigere Nebenwirkungen sind Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Hautexanthem. Die Applikation von Bendamustin erfolgt intravenös.

6.2.1.3 Chlorambucil

Chlorambucil ist eine alkylierende Substanz. Es wird seit mehr als 50 Jahren in der Therapie der CLL eingesetzt. Die Kombination mit Prednison über 3 Tage wurde über Jahrzehnte als „Knospe-Schema“ verwandt, welches heute nicht mehr empfohlen wird. Die heute übliche Chlorambucil-Monotherapie Monotherapie (0,4 mg/kg KG 14-tägig mit Dosissteigerung um 0,1 mg/kg KG pro Zyklus bis zu einer maximalen Dosierung von 0,8 mg/kg KG) war die angemessene Vergleichstherapie zur Testung des Zusatznutzens neuer Substanzen. Chlorambucil ist gut verträglich. Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Im Vordergrund steht die Hämatotoxizität mit Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 treten selten auf und sind durch Dosisreduktion vermeidbar. Chlorambucil wird oral appliziert.

6.2.1.4 Cyclophosphamid

Cyclophosphamid hat eine Wirkung als Monosubstanz bei der CLL, wird aber vor allem in Kombinationen mit Fludarabin und Rituximab (FCR) eingesetzt. Hauptnebenwirkung von Cyclophosphamid ist die Hämatotoxizität. Bei höheren Dosierungen (>1.000 mg) kann eine hämorrhagische Zystitis auftreten, die durch die prophylaktische Gabe von Uromitexan vermeidbar ist. Cyclophosphamid wird in der Regel intravenös appliziert. Cyclophosphamid ist auch bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen wirksam.

6.2.1.5 Fludarabin

Fludarabin ist ein Purin-Analogon. Es wurde Ende der 60er des letzten Jahrhunderts synthetisiert und seit den 80er Jahren bei der CLL eingesetzt. Im Vergleich zu Chlorambucil oder zu Alkylanz-haltigen Kombinationstherapien führt die Monotherapie zu einer Steigerung der Remissionsraten, aber nicht der Überlebenszeit, siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse. Im Vergleich zu CHOP waren die Ergebnisse zur Wirksamkeit nicht signifikant unterschiedlich, zur Verträglichkeit aber deutlich besser. Nebenwirkungen der Fludarabin-Monotherapie im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patienten auftreten, sind Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Infektionen. Kritische Nebenwirkung der Fludarabin-Monotherapie ist die erhöhte Rate von Autoimmunzytopenien, bis zur Pure Red Cell Aplasia.

Fludarabin wird heute als Standardtherapie in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) empfohlen [11]. Fludarabin ist wirksam bei intravenöser, subkutaner und oraler Applikation. In den empfohlenen Therapieschemata wird es intravenös appliziert.

6.2.1.6 Ibrutinib

Ibrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Diese Kinase spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung, Differenzierung, Signalübertragung und dem Überleben von B Lymphozyten. Ibrutinib führte in der Zulassungsstudie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL zu einer Remissionsrate von 71% und einer progressionsfreien Überlebensrate nach 26 Monaten von 75% [24]. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhoe, Fatigue, Anämie und Infektionen der oberen Luftwege. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 waren Pneumonie (12%) und Dehydration (6%). Die Therapie mit Ibrutinib führt initial zu einer Lymphozytose aufgrund der Ausschwemmung von Leukämiezellen aus lymphatischen Kompartimenten führen. In einer randomisierten Studie bei vorbehandelten Patienten war Ibrutinib dem Ofatumumab signifikant überlegen [19]. Die Lymphozytose kann über mehrere Monate persistieren, korreliert aber nicht mit dem Therapieansprechen. Ibrutinib wird oral appliziert.

6.2.1.7 Idelalisib

Idelalisib ist ein selektiver Inhibitor der Delta-Isoform der Phospha phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3Kδ). Diese Kinase spielt eine wichtige Rolle bei der B-Zell-Rezeptor-induzierten Signalübertragung in reifen B Lymphozyten und in der Pathogenese der CLL. In der Zulassungsstudie bei Patienten mit rezidivierter CLL erreichte die Kombination Idelalisib/Rituximab eine Remissionsrate von 81% vs 13% unter Rituximab-Monotherapie [20]. Die progressionsfreie Überlebenszeit und die Gesamtüberlebensrate nach 12 Monaten waren ebenfalls signifikant verlängert. Schwere Nebenwirkungen der Kombinationstherapie im CTCAE Grad 3/4 waren Neutropenie (34%), Thrombozytopenie (10%), Anämie (5%), Erhöhung der Transaminasen (5%), Diarrhoe (4%), Fieber (3%), Fatigue (3%) und Schüttelfrost (2%). Idelalisib wird oral appliziert.

6.2.1.8 Obinutuzumab

Obinutuzumab ist ein Anti-CD20 Antikörper mit einer veränderten Glykosylierung. Bei nicht vorbehandelten, komorbiden Patienten führte es in Kombination mit Chlorambucil gegenüber einer Chlorambucil-Monotherapie zu einer signifikanten Verbesserung der Remissionsraten von 77,3% vs 31,4 %, sowie zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien (26,7 vs 11,1 Monate) und der Gesamt-Überlebenszeit [14], siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse. Schwere Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Chlorambucil im CTCAE Grad 3/4 waren infusionsbezogene Reaktionen (21%), Neutropenie (35%), Thrombozytopenie (11%) und Anämie (5%). Obinutuzumab wird intravenös appliziert.

6.2.1.9 Ofatumumab

Ofatumumab ist ein Anti-CD20 Antikörper mit einer anderen Epitop-Bindungsstelle und höherer In-vitro-Aktivität als Rituximab. Die Zulassung erfolgte auf der Basis einer Phase-II-Studie bei Patienten nach Therapie mit Fludarabin und Alemtuzumab. In dieser Studie erreichte etwa die Hälfte der Patienten eine Remission mit einer mittleren progressionsfreien Überlebenszeit von 5,5-6 Monaten. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 waren Neutropenie (8%) und Infektionen (9%). Infusionsbezogene Reaktionen im Grad 1/2 treten bei über 60% der Patienten auf. In der Erstlinientherapie von Patienten mit Kontraindikationen gegen Fludarabin führte die Kombination von Ofatumumab mit Chlorambucil gegenüber einer Chlorambucil/Monotherapie zu einer signifikanten Steigerung der Remissionsrate, der Rate kompletter Remissionen und der progressionsfreien Überlebenszeit, siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 waren Neutropenie (26%), Infektionen (15%) und infusionsbezogene Reaktionen (10%). Ofatumumab wird intravenös appliziert und ist für die Erstlinientherapie auch in Kombination mit Bendamustin zugelassen.

6.2.1.10 Prednison / Prednisolon

Prednison oder Prednisolon sind die am häufigsten bei der CLL eingesetzten Glukokortikoide. Über Jahrzehnte war es fester Bestandteil des Therapiestandards in Deutschland als sog. „Knospe-Schema“ in Kombination mit Chlorambucil. Nachdem in randomisierten Studien keine Verbesserung der Überlebensraten, aber eine höhere Komplikationsrate durch die Addition von Prednison gezeigt wurde, reduziert sich der Einsatz auf die Therapie von Patienten mit Autoimmunphänomenen. Kurzfristige Nebenwirkungen der Glukokortikoide sind Flush, innere Unruhe und Störungen des Glukose-Stoffwechsels. Mittel- und längerfristige Nebenwirkungen entsprechen den Symptomen des Cushing-Syndroms u. a. Osteoporose und Veränderung des Körperbildes. Kritische Nebenwirkungen insbesondere bei CLL-Patienten sind Infektionen, vor allem auch viraler und fungaler Genese, aufgrund Verstärkung der Immunsuppression. Glukokortikoide können oral und intravenös appliziert werden.

6.2.1.11 Rituximab

Rituximab ist ein chimärer Anti-CD20 Antikörper. Er wurde zuerst für die Therapie von Patienten mit indolenten Lymphomen zugelassen. Rituximab ist in der Monotherapie der CLL wirksam, der Effekt ist Dosis-abhängig. In Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (FCR) war Rituximab die erste Substanz, die zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit führte [11], siehe Chronische Lymphatische Leukämie Studienergebnisse. Die häufigsten Nebenwirkungen von Rituximab sind unmittelbar infusionsbedingt mit Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und allgemeinem Krankheitsgefühl. Ein Zytokin-Release-Syndrom kann zu schwerer Hypotonie mit hohen Temperaturen, Hypoxie und Intensivpflichtigkeit führen. Das Auftreten des Zytokin-Release-Syndroms korreliert mit der Tumormasse und ist abhängig von der Rituximab-Dosierung. Nebenwirkungen der FCR-Kombinationstherapie im CTCAE Grad 3/4 sind Zytokin-Release-Syndrom (Neutropenie (34%), Infektionen (25%), Thrombozytopenie (7%) und Anämie (4%). Rituximab kann intravenös und subkutan appliziert werden. Zugelassen bei der CLL ist derzeit nur die intravenöse Applikation.

6.2.1.12 Vincristin

Vincristin gehört zu den Vinca-Alkaloiden. Bei der CLL ist es Bestandteil von Kombinationsregimen wie R-CHOP. Spezifische Nebenwirkung ist neben der Hämatotoxizität vor allem eine Polyneuropathie, beginnend als sensorische Missempfindungen der Akren. Vincristin wird intravenös appliziert. Paravasate erfordern sofortige Gegenmaßnahmen.

6.3 Therapie bei Autoimmunphänomenen

Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) und Immunthrombozytopenie (ITP) sind häufige Begleitphänomene der CLL [25]. AIHA ist in der Regel Coombs-positiv. Kälteagglutinine mit Nachweis von IgM Antikörpern sind die Ausnahme. Coombs-negative hämolytische Anämien wurden nach vorangegangener Purinanaloga - Therapie beschrieben. Die Patienten sind auf die besonders hohe Gefährdung durch Krisen im Rahmen von Infekten hinzuweisen. Selten wird eine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) beobachtet. Bei alleinigem Auftreten einer AIHA oder ITP ohne sonstige Symptome einer behandlungsbedürftigen CLL (s.o.) ist eine Therapie mit Kortikosteroiden indiziert. Therapieoption bei fehlendem Ansprechen auf Kortikosteroide sind z. B. Rituximab/Bendamustin, Rituximab/Cyclophosphamid/Dexamethason ( RCD), oder ggf. R-CHOP bei fitten Patienten. Die Monotherapie mit Purinanaloga ist bei aktiven Autoimmunphänomenen kontraindiziert.

Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

7 Rehabilitation

Die Patienten sollen über die Möglichkeiten ambulanter und stationärer Rehabilitationsmaßnahmen sowie weiterer Ansprüche, die sich aus dem Sozialrecht ergeben, frühzeitig informiert werden. Hinsichtlich der Rehabilitationsklinik sollen die Wünsche der Patienten berücksichtigt werden (§9 SGB IX). Dennoch sollte eine Empfehlung für eine Klinik mit onkologischem Schwerpunkt abgegeben werden, um einen optimalen Rehabilitationserfolg zu gewährleisten.

Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

8 Verlaufskontrolle

Die Nachsorge asymptomatischer Patienten sollte eine Blutbilduntersuchung in einem Zeitabstand von ca. 3-6 Monaten neben einer klinischen Untersuchung von Lymphknoten, Leber und Milz einschließen. Dabei sollte auf das Auftreten von Autoimmun-Zytopenien (AIHA, ITP) und Infektionen geachtet werden. Des Weiteren sollten schnelle Lymphknotenvergrößerungen, B-Symptome und/oder eine Erhöhung der LDH Anlass geben, neben einem Rezidiv der CLL auch eine Transformation in ein hochmalignes Lymphom (Richter Syndrom) auszuschließen.

Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

9 Literatur

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10 Aktive Studien

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11 Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle

Chronische Lymphatische Leukämie Medikamentöse Tumortherapie

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12 Studienergebnisse

Chronische Lymphatische Leukämie Studienergebnisse (randomisierte Phase II Studien, Phase III Studien, Metaanalysen)

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13 Zulassungsstatus

Chronische Lymphatische Leukämie Zulassungsstatus von Medikamenten

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14 Links

Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome
www.kompetenznetz-leukaemie.de

Deutsche Leukämie - und Lymphom - Hilfe e. V.
www.leukaemie-hilfe.de

Deutsche CLL Studiengruppe
www.dcllsg.de

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15 Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Clemens-Martin Wendtner
Klinikum München-Schwabing
Hämatologie, Onkologie, Immunologie
Kölner Platz 1
80804 München
Tel: 089 3068-2228
Fax: 089 3068-3912
Prof. Dr. med. Peter Dreger
Universitätsklinikum Heidelberg
Abteilung Innere Medizin V
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Tel: 06221 56-8008
Fax: 06221 56-6824
Dr. med. Michael Gregor
Luzerner Kantonsspital
Departement Medizin
Hämatologische Abteilung
CH-6000 Luzern 16
Tel: 0041 41 205 53 13
Prim. Univ.-Prof. Dr. Richard Greil
Landeskrankenhaus Salzburg
Universitätsklinik f. Innere Medizin III
Onkologisches Zentrum
Müllner Hauptstr. 48
A-5020 Salzburg
Tel: 0043 662 4482-2879
Fax: 0043 662 4482-2898
Prof. Dr. med. Wolfgang Ulrich Knauf
Onkologie-Zentrum Bethanien
Im Prüfling 17-19
60389 Frankfurt
Tel: 069 45-1080
Fax: 069 45-8257
Dr. Ron Pritzkuleit
Institut für Krebsepidemiologie
Krebsregister Schleswig-Holstein
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
Tel: 0451 500-5446
PD Dr. med. Johannes Schetelig
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
MK1-IST (66c)
Medizinische Klinik I
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Tel: 0351 4584190
Fax: 0351 4585362
Ao. Univ. Prof. Dr. Michael Steurer
Medizinische Universität Innsbruck
Klinik f. Innere Medizin V
Anichstr. 35
A-6020 Innsbruck
Tel: 0043 512 504-81386
Fax: 0043 512 504-25615
Prof. Dr. med. Stephan Stilgenbauer
Universitätsklinikum Ulm
Klinik für Innere Medizin III
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm
Tel: 0731 5004-5521
Fax: 0731 5004-5525

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16 Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

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